1) Известно, что старение характеризуется накоплением “клеточного мусора” (неправильно свернутых белков, дефектных митохондрий и т. д.). За удаление внутриклеточного мусора отвечает особый механизм – аутофагия. Именно с активацией этого механизма связывают значительное увеличение продолжительности жизни различными ограничениями питания. Доказано, что один из самых эффективных и изученных на сегодняшний день геропротекторов – рапамицин – также активирует аутофагию. Однако, ряд серьезных побочных эфектов не дает использовать его на людях. Мы же предлагаем протестировать целый ряд безопасных и довольно эффективных активаторов аутофагии в комплексе для достижении более выраженного эффекта.

– витамин D. Этот витамин необходим для нормального метаболизма кальция, но на этом перечень его полезных эффектов не заканчивается. Известно его положительное влияние на иммунную систему.  Но самое главное в том, что витамин D продлевал жизнь нематодам на 39%, снижал у людей смертность от всех причин на 7% и от рака на 12%. Очень важно то, что витамин D индуцирует аутофагию не только за счет ингибирования mTOR, но и через другие механизмы (например, увеличение количества Beclin-1).

– метформин. Один из самых изученных геропротекторов. В экспериментах на мышах C57BL/6 метформин увеличивал среднюю продолжительность жизни самцов на 4-6%, а также улучшал ряд возрастных показателей, таких как физическая активность, чувствительность к инсулину, снижал уровень липопротеинов низкой плотности и холестерина в крови. Метформин увеличивал среднюю продолжительность жизни самок мышей SHR на 37%.  Хотя в более позднем исследовании того же автора лишь на 14%, что, впрочем, тоже немало. Также в исследованиях на людях с диабетом 2 типа было обнаружено, что метформин приводит к статистически значимому увеличению продолжительности жизни пациентов по сравнению с соответствующим по возрасту контролем (людьми без диабета). Есть данные, что метформин снижает риск возникновения рака (Hsieh et al., 2012; Ruiter et al., 2012; Bowker et al., 2012). Метформин активирует аутофагию посредством ингибирования mTOR. Достигается это через две сигнальные молекулы – TSC2 (через активацию АМРК) и Rag (прямое ингибирование).

– глюкозамин. Является еще одним активатором АМРК. Продлевал жизнь престарелым мышам на 10%, также увеличив максимальную продолжительность жизни. В исследовании на людях глюкозамин показал снижение смертности от рака (13%), респираторных заболеваний (41%), других причин (33%). Также снижал на 23% риск рака легкого.

Таким образом, мы имеем целый комплекс препаратов, индуцирующих аутофагию, которые воздействуют как через mTOR-зависимые (через АМРК, TSC2 и Rag), так и через mTOR-независимые (Beclin 1) механизмы.

2) Одним из основных маркеров старения является хроническое системное воспаление. Ряд исследований утверждает, что именно оно ответственно за истощение пула стволовых клеток различных органов и тканей. Предполагается, что противовоспалительная активность препаратов играет немаловажную роль в замедлении старения. Все три вышеперечисленых препарата обладают противовоспалительным действием. Глюкозамин, например, ингибирует NF-kB, снижает воспаление в легких курильщиков, снижает уровень системного воспаления у здоровых людей, а также может быть эффективен в терапии остеоартрита. Метформин, помимо прочих механизмов, ингибирует экспрессию рецептора RAGE, который запускает воспаление в ответ на конечные продукты гликирования.

3) Гликирование – еще один разрушительный процесс, вовлеченный в старение. Гликирование приводит к повреждению долгоживущих белков, таких как коллаген кожи и кристаллин хрусталика глаза, вызывая морщины и катаракту. Также конечные продукты гликирования через RAGE могут вызывать хроническое воспаление, а повреждая клетки эндотелия сосудов – атеросклероз. К сожалению, сейчас нет доступных средств, способных обратить вспять гликирование, т. е. разрушить сшивки между белками. Однако есть препараты, способные существенно замедлить этот процесс. Например, таким свойством обладает метформин. Однако есть препарат, который значительно эффективнее в этом плане – пиридоксамин, одна из форм витамина В6. Его мы собираемся включить в основной состав коктейля. Кроме того, при наличии средств, возможно будут добавлены тиамин и/или липоевая кислота, которые также способны ингибировать гликирование.

4) Сенесценция (клеточное старение) – это необратимая остановка клеточного цикла вследствие неблагоприятных факторов. С возрастом, сенесцентные клетки накапливаются в пролиферативных тканях и вырабатывают различные протеазы деградации, факторы роста и цитокины, что оказывает воздействие на функции соседних клеток, не находящихся в состоянии покоя. Одной из причин сенесценции является укорочение теломер. Витамин Д возможно из-за своих противовоспалительных свойств замедляет укорочение теломер. Кроме того, не так давно был открыт новый класс препаратов – сенолитики. Они способны избирательно уничтожать сенесцентные клетки. Одним из сенолитиков является кверцетин, который продлевал жизнь нематодам в более раннем исследовании.

5) Уменьшение свободного НАД+. НАД+ является субстратом для многих очень важных ферментов, в том числе для репарационного белка PARP. С возрастом количество повреждений ДНК увеличивается, активность PARP возрастает и сокращается количество НАД+. Кроме того, с возрастом уменьшается активность фермента NAMPT который ответственен за превращение никотинамида в НАД+. Сниженные уровни НАД+ согласно работе Синклера ведут к активации молекулы HIF-1a, которая ответственна за нарушение коммуникации между ядерным и митохондриальным геномом, а также участвует в патогенезе рака (через активацию VEGF). Восстановить уровни НАД+ может никотинамид рибозид, который является прекурсором НАД+, не требующим NAMPT. У мышей он увеличивал количество НАД+ и защищал от последствий высокожировой диеты. Продлевал жизнь дрожжам.

6) Митогормезис. Митогормезис – это запуск механизмов долголетия в ответ на стресс, вызванный повышенным уровнем митохондриальных АФК. Митогорметинами в нашем коктейле являются глюкозамин и метформин.

Планируется добавить никотинамид рибозид и кверцетин мышам в возрасте более одного года для того, чтобы оценить их возможность обращать вспять некоторые аспекты старения.

Еще одним желаемым кандидатом на тестирование при наличии средств является препарат депренил. Механизмы его действия до конца не выяснены, но он обладает довольно обширной доказательной базой.

http://mouse.sozd.org/en/content/spisok-preparatov

(Visited 1,118 times, 1 visits today)